人類的第1次總攻

免疫系統(tǒng)一旦投入戰(zhàn)斗，不會放過任何一個入侵者，這就是人民戰(zhàn)爭的汪洋大海?？纯瓷蠄D的細菌如何被吃得一干二凈。

免疫系統(tǒng)運行的復雜性甚至超過國家政府，各種細胞分工合作的精細程度讓人咋舌，工程學告訴我們，越復雜的設備越容易出問題，免疫系統(tǒng)自然不會例外。

免疫系統(tǒng)的戰(zhàn)斗原則一般是先識別再殺傷。如果免疫系統(tǒng)要對人體每一個細胞進行識別檢查，那肯定得累死，咱們攝入的食物不足以支撐如此高能耗的行動。所以，人體細胞進化出了一種自我檢查的能力，它們把檢查結(jié)果通過一種叫MHC的分子展示在細胞表面。

再比如，正常細胞變成癌細胞后，呈現(xiàn)的MHC分子通常也會有異常信號，是的，“通常會有”，因為癌細胞瘋狂分裂，一定會產(chǎn)生很多亂七八糟的蛋白，所以產(chǎn)生的MHC信號定會變異常，一旦這個信號被放出去，T細胞大軍就會趕來殺敵。



癌細胞當然不會坐以待斃，在“不通常”的情況下，癌細胞會抑制MHC信號的呈現(xiàn)，只要不讓MHC信號送到細胞外面，就能成功躲避免疫系統(tǒng)的檢查，然后也就沒T細胞啥事了。

除了這些膽小的癌細胞，還有一些膽大的癌細胞，它們敢于和T細胞正面硬抗。

正常細胞如果把暗號對錯了，T細胞也會毫不留情出手，這就是免疫缺陷疾病，如，類風濕關節(jié)炎、紅斑狼瘡。

我們姑且把這類癌細胞稱為：能對暗號的癌細胞。

• 實力尚存的免疫細胞



劍橋大學拍攝:T細胞(紅)纏住癌細胞(藍)搏斗，綠色是T細胞釋放的毒素

這就是所謂的“免疫療法”。




• 第1個補丁

艾莉森找到的CTLA-4蛋白是人類先被發(fā)現(xiàn)的“免疫檢查點”，也就是癌細胞和T細胞對的暗號。艾莉森提出了一種全新的對抗癌癥思路，他設計了一種藥物專門結(jié)合CTLA-4蛋白，破壞這個暗號系統(tǒng)，于是，T細胞就開始重新追殺癌細胞。

但事情很棘手，因為T細胞的CTLA-4蛋白被破壞，很多用CTLA-4暗號的正常細胞也被T細胞殺死了。很多患者得了嚴重的自身免疫缺陷疾病，癌癥患者*忌諱的就是降低免疫力，這很容易引起癌細胞的反撲。

PD-1是當前醫(yī)學界大熱的研究點，原因有二：第1，正常細胞不太喜歡用這個暗號；第2，癌細胞特別喜歡用這個暗號。

一種藥可以治療這么多癌癥，也就電線桿上的廣告才敢說。不過PD-1的廣告可不是貼在電線桿上的，而是美國前總統(tǒng)卡特。

但奇跡就這么發(fā)生了，可瑞達治療僅僅4個月后，卡特體內(nèi)的腫瘤全消失了！現(xiàn)在已經(jīng)過去了4年半，卡特依然活奔亂跳，*近有消息說，94歲的卡特和朋友們?nèi)メ鳙C火雞而摔斷了臀骨……癌癥估計是好了。

科學家又仔細研究了癌細胞對暗號的過程，發(fā)現(xiàn)癌細胞是產(chǎn)生了一種叫PD-L1的蛋白去結(jié)合T細胞上的PD-1蛋白，也就是說，癌細胞是用PD-L1蛋白對的暗號，這下就好辦了。

截止2018年底FDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)有6款了。除此之外，2018年12月中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準了國內(nèi)先自主研發(fā)的PD-1抑制劑，君實生物的PD-1/PD-L1抑制劑可以治療幾十種癌癥，就是療效仍不穩(wěn)定，很多時候T細胞面對癌細胞還是有點發(fā)懵，可一旦有效基本就是好！這是傳統(tǒng)化療藥無法比擬的優(yōu)勢！

• 第2個補丁

這類癌細胞因為不發(fā)出MHC信號而躲過了免疫系統(tǒng)的檢查，于是，科學家就把免疫細胞提取出來，直接人為加上一套新的識別系統(tǒng)，使其能找到不放MHC信號的隱藏癌細胞，這就是：嵌合抗原受體T細胞免疫療法，簡稱CAR-T。

2012年6歲的Emily在急性淋巴性白血病兩次發(fā)作后，已是回天無術，瀕臨死亡。賓夕法尼亞大學的科學家在征求家人同意后，死馬當活馬醫(yī)，采用了當時并未被批準的CAR-T療法。

然后，武器升級后重回體內(nèi)的T細胞開始瘋狂攻擊任何帶有CD19蛋白的細胞，激烈的戰(zhàn)斗使Emily身體狀況更加危急，靠著呼吸機熬過了2周。

直到現(xiàn)在，癌癥一直沒有發(fā)作，Emily每年都會拿著一塊“cancer free”的牌子來紀念這個奇跡。

CAR-T療法斬獲雖豐，但癌細胞還是頂住了攻勢，因為像CD19蛋白這樣的靶點并不好找。Emily的癌癥是淋巴B細胞癌變引起的，而人體細胞只有淋巴B細胞才有CD19蛋白，所以科學家才會把CD19蛋白作為靶點?？蛇@樣會誤傷正常的淋巴B細胞，所以Emily必須要注射免疫球蛋白來維持免疫力。

CAR-T目前無法為人類取得全勝利。

頑強的科學家再次發(fā)動了新一輪攻勢。

這一輪進攻重點是：解除癌細胞的屏蔽。

這些異常蛋白大搖大擺進入體內(nèi)，沒了癌細胞庇護，自然不可能躲過免疫系統(tǒng)的偵查，很快蛋白特征就匯報給了總部。接著，T細胞大軍出征，攻擊任何帶有這種蛋白特征的入侵者。于是，一臉懵逼的癌細胞就糟了池魚之殃。

美國波士頓達納-法伯癌癥研究所和德國緬因茲大學，首次在臨床試驗中使用癌癥疫苗治療取得成功，兩組團隊的研究成果同時發(fā)表在2017年7月的《自然》上。

19位患者中，12人腫瘤全消失且無發(fā)作，3人在接受輔助治療后腫瘤也全消失，1人腫瘤明顯縮小，還有3人實在是病情過于嚴重。

• 攻守之勢異也

靶向藥是我們破解了癌細胞的密碼，所以癌細胞只要更改密碼就會產(chǎn)生耐藥性，搞得我們很被動。

不過，就是太貴了…都是上百萬級別。

人類對癌癥的第1波總攻可謂氣勢洶洶，攻城掠地，戰(zhàn)功碩碩，但殊死搏斗的癌細胞也爆發(fā)出了驚人戰(zhàn)力。

你那么想不到，狡猾的癌細胞將CD19蛋白這個靶點轉(zhuǎn)移到了T細胞身上，使得T細胞自相殘殺，直至消耗殆盡，殘存的癌細胞趁機再度壯大。

無論悲觀者把癌癥描繪得多恐怖，也無論樂觀者把免疫療法說得多神奇，個人以為，人類與癌癥的這場戰(zhàn)爭至少是進入戰(zhàn)略相持階段了，人類雖然收復了很多陣地，但依然有不少啃不動的硬骨頭。

希望：

當我們遭遇癌癥的時候，

期盼科技能發(fā)展得再快一點！

就能聽到人類反攻的號角：

死神，再見！